In 1410 wordt begonnen met de vervanging van het oude en de bouw van het nieuwe, nu nog bestaande koor. Het koperen hek ter afsluiting van het koor werd geplaatst in 1412. Aansluitend is het schip met de twee zijbeuken gebouwd, de transepten en twee kapellen aan weerszijden van het koor, de noordkapel over drie traveeën en de zuidkapel over vier traveeën. Deze bouwperiode wordt afgesloten met de wijding van de kerk door de wijbisschop van Luik, tot welk bisdom Breda toentertijd behoorde. Van grote betekenis zal later blijken te zijn het in deze periode, in 1449 om precies te zijn, naar de kerk overbrengen van het Sacrament van Niervaart. Het gaat hierbij om een rond 1300 door Jan Bautoen bij het plaatsje Niervaart gevonden hostie, die bij de aanraking ging bloeden. Onder andere als gevolg van de Elisabethvloed in 1421 en de daarna snel verslechterende omstandigheden besloot Engelbrecht I van Nassau het Heilig Sacrament over te laten brengen naar Breda. Het in 1463 opgerichte Sacramentsgilde van Niervaart dat als doel het bevorderen van de verering van het Sacrament had, heeft een belangrijke rol gespeeld bij het tot stand komen van de in de 16de eeuw gebouwde Sacramentskapel van de Grote of O.L.V. Kerk. Ook hebben zij opdracht gegeven tot het schilderen van het altaarretabel van het Sacrament van Niervaart. Dit retabel is bewaard gebleven en is tot juni 2006 te zien geweest in het Bredaas Museum. In september 2006 zal het retabel terugkeren naar de Grote Kerk en vormt dan onderdeel van de expositie Bredaas Museum op Locatie.

Een uit het begin van de 17de eeuw bewaard gebleven kreupel tijdvers maakt melding van het instorten van de toren in 1457. Zeker is dit tijdstip niet. Wel zeker is het feit dat in 1468 met de bouw van de nieuwe en nog huidige toren begonnen is. De eerste steen 'op welke hij gaut ende silver voeghde met devotie' werd gelegd door de drossaard Andries van Nispen. De hoogste steen van de toren werd gelegd in 1506 'en bleef zoo staan, terwijl in­tusschen alle houtwerk, leien en ijzer gereed werden gemaakt'. Graaf Hendrik III van Nassau zal in 1509 de toren laten voltooien. De houten bekroning wordt gehesen en gesteld, en een geschilderd en verguld kruis, met appel en haan, 510 pond zwaar er op gezet. Echter niet dan nadat Jan van Nispen, priester en ridder van het H. Graf 'devotelijk knielende, met bloote voeten, een gebed deed, en het kruis vereerende, goud en zilver daarop legde, zoals zijn vader op den eersten steen gedaan had'. De grote klok met voorslag werd in 1513 in de toren gehangen en tenslotte werd het bovenwerk met leien bedekt.

Ondertussen was ook begonnen met de bouw van de zijkapellen. De kapellenkrans langs de zijbeuken van het schip kwam gereed in 1526. De meest westelijke kapellen, de kapellen ter hoogte van de toren werd eerst voltooid in 1547.

Met het gereedkomen van de bouw van de toren en de zijkapellen kreeg Breda met de Grote of O.L.V. te Breda het enige voorbeeld in de provincie van een voltooide Brabants Gotische kerk. Opvallend is daarbij, dat het gehele gebouw bekleed is met ZuidNederlandse natuursteen. Volgens de overlevering werden 'alle dese reparatie aen de kerk en thoren, clocken enz. gemaeckt uijt den offer van 't H. Sacrament van miraekel, hetwelck ao 1449 uijt de kerck van Nieuwvaert seer solemneelijk wirt gebracht in de hooftkerck van Breda'. De bedevaart naar het sacrament moet de kerk geen windeieren hebben gelegd.

Verschillende monumenten in de kerk herinneren nog aan deze 15de eeuw, de regeringsperiode van de Graven Engelbrecht I van Nassau , zijn zoon en opvolger Jan IV van Nassau en zijn kleinzoon Engelbrecht II van Nassau . We noemen het koorgestoelte, het grafmonument voor Engelbrecht en verschillende muur en gewelfschilderingen.

Het koorgestoeltein het koor is ontstaan in de jaren 1440 1445 en telt aan beide zijden 31 zetels, 15 op de eerste en 16 op de tweede rij. Er zijn twaalf wangen. Op twee na zijn alle wangen oorspronkelijk. De nieuwe wangen zijn bij de laatste restauratie van 1933 1936 aangebracht en vermoedelijk gemaakt door de beeldhouwer M. van der Poel. De misericorden van het koorgestoelte laat een ongekend grote variatie aan onderwerpen zien. Mensen van allerlei slag, volkswijsheden en dieren. Van de oorspronkelijke misericorden zijn er nog 55 aanwezig. Na de laatste oorlog zijn er zes nieuwe misericorden geplaatst. Ondanks verzet van de Rijksdienst voor de Monumentenzorg zijn deze nieuwe misericorden, die belangrijke gebeurtenissen uit de geschiedenis van Breda voorstellen, dankzij de opstelling van de Kerkvoogdij gehandhaafd. Bekend is dat het koorgestoelte ook in 1625 al een restauratie moet hebben ondergaan.

In de noordelijke kooromgang verrijst het meer dan acht meter hoge grafmonument van de echtparen Engelbrecht I van Nassau en Johanna van Polanen en Jan IV van Nassau en Maria van Loon . Dit kolossale monument is een duidelijke uiting van dynastiek zelfbewustzijn. In totaal sieren 32 familiewapens van voorouders het monument. Alhoewel de schattingen uiteenlopen wordt aangenomen dat het monument stamt uit het laatste kwart van de 15de eeuw. Het monument heeft de beeldenstorm nagenoeg ongeschonden doorstaan. Alleen het centraal in de boognis geplaatste crucifix is verdwenen. In de 19de eeuw heeft het monument een belangrijke restauratie ondergaan. In opdracht van Koning Willem III hebben de bekende restauratiearchitect P.J.H. Cuypers en de beeldhouwer Louis Royer, daarbij geadviseerd door Joseph Alberdingk Thijm, in de jaren 1860 - 1863 het monument zijn huidige aanzien gegeven. Nu meer dan 100 jaar later is wederom een restauratie van het monument dringend noodzakelijk.

Op de noordmuur van het noordertransept prijkt een muurschildering van 2,5 x 2,5 meter voorstellende de Verkondiging aan Maria, of Maria's Boodschap . De schildering is in zijn soort uniek. Tot het begin van deze eeuw is de schildering onder de witkalk verborgen gebleven. Na het vrijmaken, dus binnen 90 jaar, is het al twee keer gerestaureerd Tussen 1995 en 1998 werd de Annunciatie voor de derde keer gerestaureerd. Zie: Restauraties.

In de Franciscuskapel aan de noordzijde begint zich het eveneens uit de 15de eeuw stammende grafmonument van een onbekende . Het is een sarcofaag met dekplaat, waarop het naakte lichaam van een man ligt op een met een dunne doek bedekte dodenmat. De dodenmat ligt opgerold onder het hoofd. Tegen de achterwand zijn boognissen geplaatst die geflankeerd worden door contreforten. De zij en achterwanden van deze nissen zijn uitgevoerd met gotische vensters en stergewelven. Over de betekenis van het monument doen veel speculaties de ronde. Vaak is gesuggereerd dat het hier het graf van de bouwmeester van de kerk betreft. Hiervoor ontbreken echter de bewijzen.